抗战之际，贵阳作为西南大后方的重要枢纽，于1941年7月1日正式设市，第一任市长是何辑五（何应钦之弟）。当年9月9日的《贵州日报》刊载何辑五关于贵阳市区规划的报告：东北起贵山之阳，经冒沙井、清风洞之间，沿大营坡南下，顺百花山东麓，经沙口入富水，再经红岩冲，包汤粑、图云关，至湘黔公路7.6公里处，为市区的东北、正东、东南界；由湘黔公路7.6公里处起，西经舒家寨、越过南岳山的后龙山，经后槽、包土地关、斜出对面的冀山，至五眼桥、太慈桥之间的公路交叉处，南折包贵州玻璃厂青山坡，至小车河，为市区的东南、正南、西南界；由小车河西北行，包猫猫山、五里关，越两层岩，至新街西的黔滇公路6公里处，为市区西南、正西界；从正西越黔滇公路6公里处，越桢子山至大罗木、入二桥冲，沿小河沟、经桥底下绕六冲关外，抵贵山止，为市区的西北、正北界。略知一点贵阳地理的人不难发现，这时的贵阳城区仍很逼仄。
也是在这一年，当局还对市区一些街道名称作了厘定。例如，原来的中华北路和中华路，本就是相互连接的长街，便改称为中华路；已经连接的广东路和南京路，合并称为中华北路；中华南路与盐行路也已经相接为一线，便改名为中华南路。又如原来的三山路与禹门路相连，改名为中山东路；原来的中山路和中山门外的交通路，改名为中山西路……等等。这些新的街名，有的沿用至今。
抗战时期的大南门
当时号召的“建设新贵阳”，就是从街道的规划建设入手。一方面要有利于交通，一方面要兼利于防空。但是，贵阳水源比较困难，便规划宜多辟“火巷”。所谓“火巷”，是比“街”低一等的道路，比传统的巷宽些，更有利于来往通行。计划新修街道的第一期工程，在1940年间动工，将毓秀里、颜家巷、王家巷、新中街、六座碑、福德街、苍后街等原来很狭窄的小巷，改造成较为宽阔的街道，到1942年初全部竣工，1941年底开始的第二期工程，有永乐巷、乐群路、陕西路、龙泉街、红石街、南通路、会文路等路线。
抗战爆发后，贵阳陡然热闹起来。1938年城厢仅有8.2万人，1942年猛增至约18.59万人，到1945年达28.45万人。当时尚年幼、后来成为著名学者的贵阳人乐黛云回忆道：“市街摆满了地摊，出售逃难来的‘下江人’的各式衣服杂物；油炸豆腐，江苏香干，糖炒栗子，五香牛肉的叫卖声此起彼伏。一到傍晚，人群熙熙攘攘，电石灯跳动着小小的蓝火苗，发出难闻的臭味……”与数年前相比，1940年代初的贵阳发生了很大变化，以至于当时客寓贵阳的茅盾先生惊叹道：“如果二十七年（注：指1938年）春季贵阳市卖不出什么东西，那么现在是大大不同了。现在可以说，‘要什么，有什么。’”他在写于1942年的一篇文章中还说：“不用代贵阳吹牛，今天中华南路还有三层四层的洋房，但即使大多只得二层，可是单看那‘艺术化’的门面和装修（大概是什么未来派罢），谁还忍心说它‘土头土脑’？何况有那么大的玻璃窗。这在一个少见玻璃的重庆客人看来委实是炫耀夺目的。”在茅盾的眼里，贵阳城中的老牌高等旅馆名为“六国”、“巴黎”，招牌的口气极大。电影院的门面堪称“富丽堂皇”，装饰在大门上的百数盏电灯，为贵阳的夜色增色不少。几家“理发厅”是山城如何摩登的指标；甚至还有一家专擦皮鞋的“公司”。山城中，苏、浙、沪的气味十分浓厚：在繁华热闹的中华南路、中华北路上，随时可以听到道地的苏白、甬白和上海话；各种苏锡船菜、湖南菜、川菜、粤菜，都可吃得到……
抗战时期的大十字
对贵阳有如此印象的，不止于茅盾。一位记者在报纸上撰文说：“一位朋友从外县来，他说怎么现在贵阳的女人都变样了，头发起圈圈，嘴角血红，虽不一定出大太阳却架起一副黑眼镜，拖一条狗，横线条宽大衣，或无袖，脸泛油光，细眉毛，全身洋货，皮鞋由全高跟而平底，样子动人，富于诱惑。此何道理？我乃答曰：‘吾兄有所不知，此乃香港风袭筑也。’”
后来成为著名儿童文学家的陈伯吹，在城郊的图云关上，就望见了城中的数十个烟囱；进入贵阳城中，又看见了热闹的市街，富丽的店肆，以及熙来攘往的人们。但不久，他就发现：“贵阳，已非旧时面目，曾经有人赞美她说：‘地狱变成天堂’！其然？岂其然乎？所可惜的，只是高物价的天堂！”
外来人口的剧增，致使贵阳的物价飞涨。贵阳市物价零售总指数如以1937年为100，到1945年8月竟上升为229725。有人在1940年的《旅行杂志》著文说：“贵阳是中国现代交通的中心，来往的旅客当然也很多，生活程度当然也因之而日涨，现在比较起来，重庆物价反而比较便宜一些了”。首先就突出地表现在米价的暴涨，有人记道：“吃之一道，在本地本来是很便宜的，但是教外来人挤到一担米要十二元以上了。”热水瓶（即保温瓶），在上海只售两元一支，贵阳要售四五元。毕叽在上海零剪只五六角一尺，贵阳要售一元或八九角。其他各种东西都类乎此。特别是食盐，在贵阳的“食盐官销处”，虽然官价盐在两天之内每市斤由一元四涨至一元八角七分，但购者仍然蜂拥而至，因为官价较之市价还是较低一点。到1945年抗战胜利前，食盐由贵阳盐务局直接掌握专卖，并实行过“计口授盐”，即由盐务局派人到贵阳各区户籍处，将户口人数抄下，每人每月供应食盐1斤；有婚丧嫁娶时，则需直接报请盐局批售。
当时寄寓在贵阳的巴金，另有更为深入的体验。1944年6月间，巴金在贵阳的中央医院一个三等病房的“第三病室”里住了十几天，接受一次“矫正鼻中隔”的手术。在医院里，他看到了别样的人生际遇：一位被烧成重伤的工人，公司只给了一点医药费，就再也不管他。因为他没有钱，医院里也不给他用药，只打“盐水针”，他终于在痛苦哀号中死去。巴金先生后来回忆道：“他对朋友说：‘没有钱，我的伤怎么好得了？心里烧得难过。天天打针受罪……我身上一个钱也没有。他们就让我死在医院里，不来管我！’这些话今天还在烧我的心！”
